טיפול אימונותרפי בחולי סרטן ריאה גרורתי: התקווה החדשה לחולים בישראל

היי, בואו נדבר רגע.
יש דברים שפעם נחשבו למדע בדיוני. דברים שראינו רק בסרטים, או אולי חלמנו עליהם בסתר.
בעולם הרפואה, במיוחד כשמדובר במחלות מורכבות כמו סרטן ריאה שהחליט להתפרש לו בגוף כאילו אין מחר, נשמע שקצת נתקענו.
כימותרפיה, הקרנות – הכל טוב ויפה, ובהחלט הציל חיים.
אבל מה אם היינו יכולים לגייס את השומר הראש הכי טוב שלנו, את הצבא הפנימי של הגוף, למלחמה הזו?
מה אם מערכת החיסון שלנו, שבדרך כלל דואגת שחיידקים ונגיפים יחשבו פעמיים לפני שהם מתקרבים אלינו, תוכל לזהות את התאים הסרטניים כפי שהם באמת: פולשים מסוכנים?
ובכן, תשכחו ממדע בדיוני.
העתיד כבר כאן, והוא נקרא אימונותרפיה.
ואם יש לכם סרטן ריאה גרורתי, או שאתם מכירים מישהו כזה, או שאתם פשוט סקרנים כמוני – כדאי לכם להישאר איתי.
כי הולך להיות מסע מרתק לתוך העולם החדש, המבטיח (והקצת מורכב, נודה על האמת) הזה.
בואו נראה איך אנחנו הופכים את הגוף שלנו לחייל הכי קטלני נגד הסרטן.

סרטן ריאה גרורתי? לא בדיוק המסיבה שקיוויתם להזמין

נתחיל מהמצב הנוכחי, רק כדי להבין מאיפה באנו ולאן אנחנו הולכים.
סרטן ריאה, במיוחד כשהוא כבר התפשט לאיברים אחרים (זה מה שנקרא "גרורתי"), הוא אתגר רפואי רציני.
התאים הסרטניים האלה הם לא רק סתם תאים שיצאו משליטה.
הם חכמים.
הם למדו להתחבא, להתחמק מהבקרה של הגוף, ולעיתים קרובות הם גם מפתחים עמידות לטיפולים המסורתיים כמו כימותרפיה.
כימותרפיה היא כמו הפצצת שטח. היא פוגעת בתאים שמתחלקים מהר, וזה כולל גם תאים סרטניים, אבל גם תאים בריאים שמתחלקים מהר (כמו תאי שיער, תאי מערכת עיכול – אתם מכירים את הסיפור, נכון?).
זה עובד, במידה מסוימת.
זה יכול להאריך חיים, להקל על תסמינים.
אבל זה לא תמיד מספיק, והתופעות לוואי יכולות להיות לא פשוטות בכלל.
ומה אם היה דרך אחרת?
דרך שפוגעת *רק* בתאים הסרטניים?
כאן נכנסת לתמונה הגברת החדשה בשכונה.

הגברת החדשה והמסקרנת: מה זה בעצם אימונותרפיה?

במקום לנסות להרעיל את התאים הסרטניים ישירות, האימונותרפיה לוקחת גישה שונה לגמרי.
היא אומרת: "רגע, יש לנו צבא פנימי מדהים. בואו נלמד אותו לזהות את האויב ולחסל אותו בעצמו".
בעצם, אימונותרפיה לטיפול בסרטן ריאה גרורתי, במרבית המקרים, היא סוג של "שחרור בלמים" על מערכת החיסון.
תחשבו על מערכת החיסון שלכם כמו על מכונית מרוץ מדהימה.
היא יכולה לנסוע מהר, היא יכולה לפנות בצורה חדה, היא אמורה לחסל כל מה שזז ולא שייך לגוף.
אבל כמו כל מכונית מרוץ אחראית (או כמעט כל), יש לה בלמים.
בלמים אלה נועדו לוודא שמערכת החיסון לא תתקוף בטעות את התאים הבריאים של הגוף עצמו (מחלות אוטואימוניות, זוכרים?).
התאים הסרטניים, שהם די ערמומיים, למדו לנצל את מנגנוני הבלמים האלה.
הם מציגים על פני השטח שלהם "תעודת זהות" מסוימת (למשל, קשירה לחלבון שנקרא PD-L1) שגורמת לתאי מערכת החיסון (במיוחד תאי T) לחשוב שהם בעצם "חבר'ה טובים" ולא לתקוף אותם.
מעין שוחד מול שער הכניסה.

אז איך האימונותרפיה מתערבת בחגיגה הזו?

כאן מגיעים ה"אקדחנים" של האימונותרפיה.
הטיפולים הנפוצים ביותר בסרטן ריאה גרורתי הם נוגדנים חד-שבטיים.
שם מפחיד, נכון?
אבל תחשבו עליהם כמו על מפתחות שמתאימים רק למנעולים ספציפיים.
הנוגדנים האלה מתוכננים להיקשר לחלבונים מסוימים שנמצאים או על תאי הסרטן עצמם (PD-L1) או על תאי מערכת החיסון (PD-1 או CTLA-4).

• נוגדי PD-1/PD-L1: אלה הם כנראה הכוכבים הראשיים של המופע. הם חוסמים את ה"בלם" המרכזי הזה (נקודת הבקרה של PD-1/PD-L1). כשחוסמים את הקישור הזה, בעצם מסירים את "תעודת הזהות" המזויפת שהסרטן מציג. פתאום, תאי ה-T של מערכת החיסון "מתעוררים" ומזהים את התאים הסרטניים כאויב לגיטימי. הם מקבלים אישור לתקוף!
• נוגדי CTLA-4: זהו בלם אחר, פועל בשלב קצת יותר מוקדם בהפעלת תאי ה-T. לפעמים משלבים נוגדי CTLA-4 עם נוגדי PD-1 להגברת האפקט, במיוחד בסוגים מסוימים של סרטן ריאה. זה קצת כמו לשחרר שני בלמים במקום אחד. פוטנציאל לתאוצה רבה יותר, אבל גם לטיול קצת יותר מהמורות לפעמים.

הרעיון הוא לתת למערכת החיסון את היכולת הטבעית שלה לזהות ולהשמיד את התאים הסרטניים.
במקום להרוג אותם בעצמם, התרופות האלה בעצם מאמנות ומחמשות מחדש את הצבא הפנימי שלנו.
מגניב, אה?

רגע, אז מי יכול להתקבל למועדון ה-VIP הזה? על בחירת המועמדים הנכונים

זה לא שכל חולה סרטן ריאה גרורתי יכול פשוט לקבל אימונותרפיה וזהו.
היינו שמחים אם זה היה כזה פשוט.
ישנם גורמים שונים שיכולים לנבא מי יגיב טוב יותר לטיפול.
אחד החשובים ביותר הוא הביטוי של החלבון PD-L1 על תאי הסרטן.
זוכרים את "תעודת הזהות" המזויפת?
בדיקה פשוטה של דגימת גידול (ביופסיה) יכולה להראות כמה מהתאים הסרטניים מבטאים את החלבון הזה.

PD-L1? מה זה ואיך זה משפיע?

רמות גבוהות של ביטוי PD-L1 בגידול (למשל, מעל 50% מהתאים) בדרך כלל מנבאות סיכוי גבוה יותר לתגובה טובה לאימונותרפיה בנוגדי PD-1/PD-L1, במיוחד כטיפול קו ראשון (הטיפול הראשון שמקבלים אחרי האבחנה).
זה אומר שהסרטן הזה *ממש* משתמש במנגנון הבלימה הזה כדי להתחמק ממערכת החיסון.
כשמשחררים את הבלם הזה, האפקט יכול להיות דרמטי.
מה קורה אם רמות ה-PD-L1 נמוכות (פחות מ-50%) או אפילו אפסיות?
האם זה אומר שאימונותרפיה לא תעזור?
לא בהכרח!
גם חולים עם רמות נמוכות או אפסיות של PD-L1 יכולים להגיב לטיפול.
לפעמים נותנים את האימונותרפיה בשילוב עם כימותרפיה.
ההיגיון מאחורי זה הוא שכימותרפיה יכולה, בדרך עקיפה, לעזור לחשוף את התאים הסרטניים למערכת החיסון, ולהפוך אותם ליותר "גלויים" לאימונותרפיה.
קצת כמו מכת פתיחה שמרככת את האויב לפני שהכוח העיקרי נכנס לפעולה.
ישנם גם סמנים נוספים שנבדקים, כמו עומס מוטציות בגידול (TMB – Tumor Mutational Burden). גידולים עם הרבה מוטציות נוטים להיראות יותר "זרים" למערכת החיסון, ולעיתים מגיבים טוב יותר לאימונותרפיה.
העולם מתקדם מהר, וההבנה שלנו מי יגיב הכי טוב משתפרת כל הזמן.

אוקיי, נשמע מבטיח. מה לגבי תופעות לוואי? זה הולך להיות קל?

שאלה מצוינת.
אימונותרפיה היא לא כימותרפיה, והתופעות לוואי שלה שונות.
בגלל שאנחנו "מפעילים" את מערכת החיסון, תופעות הלוואי נובעות מתגובה חיסונית מוגזמת שפוגעת בטעות גם ברקמות בריאות.
קוראים לזה Immune-Related Adverse Events (irAEs).
זה קצת כמו שהצבא שפתאום קיבל אישור להילחם, לפעמים יורה גם לכיוונים הלא נכונים.
החדשות הטובות? לרוב, תופעות הלוואי הללו ניתנות לטיפול וניהול.
החדשות הפחות טובות? הן יכולות לפגוע כמעט בכל איבר בגוף.

קצת רשימה קטנה ולא מחייבת (אבל כדאי לדעת):

• עור: פריחה, גרד (דמיינו שאתם ננשכים על ידי עשרות יתושים קטנים אבל בגלל המערכת החיסונית שלכם).
• מערכת העיכול: שלשולים, דלקת במעי הגס (קוליטיס). לא כיף בכלל.
• בלוטות אנדוקריניות: פגיעה בבלוטת התריס, בלוטת יותרת הכליה, בלוטת יותרת המוח. זה יכול להשפיע על הורמונים ולהצריך טיפול תחליפי.
• ריאות: דלקת בריאות (פנאומוניטיס). יכול להיות רציני ודורש תשומת לב מיידית.
• כבד: דלקת בכבד (הפטיטיס). מצריך מעקב וטיפול.
• מערכת השריר-שלד: כאבי פרקים ושרירים.
• כליות: פגיעה בכליות.
• מערכת העצבים: פגיעות נדירות יותר אבל אפשריות.

הרשימה הזו יכולה להישמע קצת מפחידה, אני יודע.
אבל חשוב לזכור:
א. לא כולם יחוו את כל התופעות האלה, או אפילו חלק משמעותי מהן.
ב. רובן המוחלט של תופעות הלוואי ניתנות לטיפול על ידי סטרואידים או תרופות אחרות שמדכאות את התגובה החיסונית.
ג. הצוות הרפואי שמטפל בכם מיומן בזיהוי וטיפול בתופעות הללו. התקשורת איתם היא המפתח. כל שינוי שאתם מרגישים – דווחו עליו! אל תהיו גיבורים.
ד. היתרון הפוטנציאלי של האימונותרפיה – שליטה ארוכת טווח במחלה ואף ריפוי במקרים מסוימים – עולה לרוב על הסיכון מתופעות הלוואי, כשהן מנוהלות היטב.
זה לא טיול בפארק, אבל לרוב זה לא הרפתקה בלתי נשלטת.

---

שאלות מהירות למומחה (בטח שאתם שואלים את עצמכם…)

שאלה 1: האם אימונותרפיה מרפאת סרטן ריאה גרורתי?

תשובה 1: ריפוי מלא עדיין נדיר, במיוחד במחלה גרורתית מתקדמת. אבל! יש אחוז משמעותי של חולים שמגיבים לטיפול בצורה עמוקה ולאורך זמן. אצל חלק מהחולים האלה, המחלה נשארת בשליטה מלאה למשך שנים רבות, ולמעשה מתפקדים כמעט כמו מחלה כרונית ולא סופנית. זה הישג אדיר לעומת מה שהיה לפני עשור.

שאלה 2: כמה זמן נמשך טיפול אימונותרפיה?

תשובה 2: זה משתנה. בדרך כלל הטיפול ניתן דרך הוריד במחזורים, כל שבועיים או שלושה. משך הטיפול הכולל תלוי בתגובה למחלה, בסבילות לתופעות לוואי, ובפרוטוקול הטיפול הספציפי. לפעמים נותנים אותו שנתיים, לפעמים יותר, ולפעמים מפסיקים אם יש תופעות לוואי משמעותיות או תגובה טובה מאוד שמשתמרת.

שאלה 3: מה קורה אם האימונותרפיה מפסיקה לעבוד?

תשובה 3: לצערנו, זה יכול לקרות. התאים הסרטניים יכולים לפתח עמידות גם לאימונותרפיה. במקרה כזה, הרופא המטפל ידון באפשרויות טיפול אחרות, שיכולות לכלול שוב כימותרפיה, טיפולים ממוקדים (אם יש מוטציות מתאימות), או שילובים אחרים של אימונותרפיה, או טיפולים במסגרת מחקרים קליניים.

שאלה 4: האם אפשר לשלב אימונותרפיה עם הקרנות?

תשובה 4: כן! מחקרים מראים ששילוב הקרנות עם אימונותרפיה יכול להיות יעיל, במיוחד באזורים מסוימים בגוף. ההקרנה יכולה לעזור לשחרר "אנטיגנים" מהגידול ולהפוך אותו ליותר נראה למערכת החיסון. זה נקרא לפעמים "אפקט האבסקופלי" – הקרנה של מקום אחד שמשפיעה גם על גידולים מרוחקים דרך הפעלת מערכת החיסון. קסם קטן!

שאלה 5: האם תזונה או אורח חיים יכולים להשפיע על הצלחת האימונותרפיה?

תשובה 5: זו שאלה מיליון הדולר, והתשובה היא שאנחנו עדיין לומדים. יש מחקרים ראשוניים שבודקים קשרים בין חיידקי המעי (מיקרוביום) לתגובה לאימונותרפיה, וגם השפעה אפשרית של תזונה מסוימת. כרגע אין המלצות גורפות לגבי דיאטה ספציפית שמעלה סיכויי הצלחה, אבל אורח חיים בריא ופעילות גופנית מומלצים תמיד לשיפור התחושה הכללית ויכולת ההתמודדות עם הטיפול.

שאלה 6: האם אימונותרפיה יקרה? מי מממן אותה?

תשובה 6: כן, אימונותרפיה היא טיפול יקר מאוד. החדשות הטובות בישראל הן שמרבית טיפולי האימונותרפיה לסרטן ריאה גרורתי, שהוכחו כיעילים, נמצאים בסל הבריאות וממומנים על ידי קופות החולים, בהתאם לקריטריונים רפואיים ספציפיים שנקבעו (למשל, רמת ביטוי PD-L1, היסטולוגיה של הגידול וכו'). חשוב לוודא עם הרופא המטפל ועם קופת החולים את זכאותכם.

שאלה 7: האם אימונותרפיה היא רק לסרטן ריאה?

תשובה 7: ממש לא! אימונותרפיה שינתה את הטיפול בהרבה סוגי סרטן נוספים, ביניהם מלנומה (שם הכל התחיל בגדול), סרטן כליה, סרטן שלפוחית השתן, לימפומות, סרטן ראש צוואר ועוד ועוד. המחקר בתחום הזה מתקדם בקצב מסחרר כל הזמן.

---

העתיד? זה כבר קורה!

ההתקדמות באימונותרפיה לא עוצרת לרגע.
המחקרים ממשיכים לחקור ולגלות דברים חדשים בקצב מסחרר.

מה אנחנו רואים באופק (ולפעמים כבר בפרקטיקה)?

1. שילובים קטלניים (במובן הטוב): שילובים שונים של תרופות אימונותרפיות זו עם זו (למשל PD-1 + CTLA-4), או שילובים של אימונותרפיה עם כימותרפיה, טיפולים ממוקדים, או חיסונים טיפוליים (שמטרתם לחזק תגובה חיסונית ספציפית נגד הגידול). הרעיון הוא לתקוף את הסרטן מכמה כיוונים שונים בו זמנית.
2. סמנים חדשים: מחפשים כל הזמן סמנים חדשים (בדיקות בגידול או בדם) שינבאו טוב יותר מי יגיב לאימונותרפיה, או מי בסיכון גבוה לתופעות לוואי. זה יעזור להתאים את הטיפול באופן אישי יותר לכל חולה. רפואה מותאמת אישית בשיאה.
3. אימונותרפיה בקו מוקדם יותר: יש מחקרים שבודקים מתן אימונותרפיה בשלבים מוקדמים יותר של סרטן הריאה (למשל, אחרי ניתוח להסרת הגידול, או אפילו לפני ניתוח). המטרה היא למנוע את חזרת המחלה.
4. טיפולים חדשים: חוקרים מנגנוני בלימה נוספים שמערכת החיסון משתמשת בהם, ומפתחים תרופות חדשות שישחררו גם את הבלמים האלה. העולם של האימונותרפיה הרבה יותר רחב מסתם PD-1.

זה כאילו פתחנו דלת ענקית לעולם שלם של אפשרויות טיפול.
ועם כל דלת כזו, נפתחות עוד ועוד שאלות ומסלולי מחקר חדשים.
המסע רק התחיל!

בקיצור, אימונותרפיה היא ללא ספק אחד מהשינויים המשמעותיים ביותר בטיפול בסרטן ריאה גרורתי בעשורים האחרונים.
היא נותנת תקווה אמיתית לחולים רבים, מאפשרת שליטה ארוכת טווח במחלה, ומשפרת את איכות החיים לעומת טיפולים מסורתיים בחלק מהמקרים.
הבנה של איך היא עובדת, מי יכול להרוויח ממנה, ומה הן תופעות הלוואי האפשריות, היא קריטית עבור כל מי שנמצא במסע הזה.
זכרו, אתם לא לבד.
יש צוותים רפואיים מדהימים שמתמחים בטיפולים האלה, והם שם כדי ללוות אתכם, לענות על שאלות, ולנהל את הטיפול בצורה הטובה ביותר.
המסע הזה אולי לא תמיד פשוט, אבל הוא בהחלט מלא תקווה ואפשרויות חדשות שפעם היו נראות בלתי אפשריות.
תישארו אופטימיים, תישארו מיודעים, ותישארו חזקים!
כי הגוף שלכם הוא גיבור אמיתי, והאימונותרפיה נותנת לו את הכלים להיות כזה גם במלחמה נגד הסרטן.
בהצלחה!